之前部分研究发现阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease，AD）的一些遗传风险因素与脂质代谢相关的基因有关，其中许多脂质基因在胶质细胞中高度表达。APOE是一种脂质相关的AD风险基因，在AD患者的小胶质细胞中高度上调，而具有APOE风险变体的iPS来源的小胶质细胞具有更多的脂滴（lipid droplets，LD）。最近有研究发现老年小鼠的小胶质细胞中积累LD，并表现出功能。目前尚不清楚AD患者脑组织中的脂质积聚胶质细胞状态是否受到脂质AD风险变异（例如APOE）的影响。

来自美国斯坦福大学医学院神经病学与神经科学系的Tony Wyss-Coray研究团队在Nature发表“APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia”，通过对AD患者脑组织的单核RNA测序，发现酰基辅酶a合成酶长链家族成员1（acyl-CoA synthetase long-chain family member 1，ACSL1）阳性的小胶质细胞在APOE4/4基因型AD患者中最为丰富。在iPS细胞来源的小胶质细胞中，纤维状淀粉样蛋白-β（fAβ）以APOE依赖的方式诱导ACSL1表达、甘油三酯合成和LD积累，此外来自含脂滴的小胶质细胞的条件培养基以APOE依赖的方式导致Tau磷酸化和神经毒性。研究工作揭示了脂质代谢和小胶质细胞功能障碍在AD发病机制中的潜在作用，为AD的治疗提供了新策略。

研究人员使用Sony MA900多功能全自动分选仪分选LD-high和LD-low iPS细胞来源的小胶质细胞，随后进行了ATAC-seq和RNA-seq。结果显示LD-high小胶质细胞特异性富集NF-κB家族转录因子相关的基序，与LD-low小胶质细胞相比，前者具有更高的NF-κB相关的促炎细胞因子的表达，以及更低的小胶质稳态标志物的表达。

研究人员通过Sony MA900多功能全自动分选仪将APOE4/4 iPS细胞来源的小胶质细胞分选LD-high和LD-low两细胞群，分别在神经基础培养基中培养12 h，形成条件培养基，用其培养APOE4/4 iPS细胞来源的人类神经元。实验结果显示只有LD-high iPS细胞来源的小胶质细胞条件培养基可诱导iPS细胞来源的神经元中的高浓度Tau磷酸化（pTau），而LD-low iPS细胞来源的小胶质细胞条件培养基诱导的pTau浓度与对照组相似。

a，APOE3/3 和 APOE4/4 iMG 的示意图。b，APOE3/3 和 APOE4/4 iMG ± fAβ 中脂质荧光染料 （LipidSpot） 的定量（每个条件 n = 3 个重复孔;平均值± s.e.m.）。c，在 b 的最终时间点将每个细胞的平均 LipidSpot 荧光标准化为未处理 （NT） 条件。单个点表示重复孔（每个条件 n = 3 个重复孔;未配对的双侧 t 检验;每个条件，平均值 ± s.e.m）。d，APOE4/4 iMG ± fAβ 中显著差异表达基因的标准化基因表达计数（每个条件 n = 3 个重复孔，P 值由 DEseq2 确定;平均值± s.e.m）。e，未经处理（左）或用 LipidSpot 处理 fAβ（右）的原代大鼠小胶质细胞。比例尺，200 μm。f，在 e 中归一化为未处理图像的每个细胞的平均 LipidSpot 荧光（每个条件 n = 3 个重复孔;未配对的双侧 t 检验;平均值 ± s.e.m）。g，APOE4/4 和 APOE3/3 iMG ± fAβ 的 CARS 图像。比例尺，20 μm。在至少两个独立实验中复制数据。h，CARS 显微镜的定量。每个点代表来自单个细胞的脂质测量值 （APOE33 n = 47;APOE44 n = 38;未配对的双侧 t 检验）。i，fAβ 处理的 iMG 的 CARS 谱图（红色）和常见脂质种类的参比谱图（黑色）。j，d-葡萄糖脂质组学测量示意图13C 掺入 BV2 细胞 + fAβ。

本次研究揭露了脂质代谢和小胶质细胞功能障碍在阿尔茨海默病发病机制中的潜在作用，阐述了阿尔茨海默病的可能发病因，并为阿尔茨海默病的治疗提供了新思路和新策略。 。

[1] Haney, M.S., Pálovics, R., Munson, C.N. et al. APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia. Nature 628, 154–161 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07185-7

Sony MA900是索尼公司最新推出一款的多功能型全自动流式细胞分选仪，基于成熟的CoreFinder^TM全自动校准技术以及可更换式微流体芯片的液路设计，在方便易用、稳定可靠的基础之上，配备了立体式双光斑4激光激发，允许同时检测12色荧光，以及同时进行4路细胞分选，从而更加广泛地满足用户多参数分析及分选的需求。